Jsou všechny statiny v léčbě opravdu zaměnitelné?
Na pozitivní list VZP byl dán simvastatin a VZP dala podnět na SÚKL, aby zahájil zkrácenou revizi. Z logiky věci, kdy žádá VZP o zahájení zkrácené revize je možné, že by mohlo dojít ke snížení úhrady a k úsporám z peněz veřejného zdravotního pojištění. Z kuloárů prosakuje, že by uspořená částka mohla dosáhnout až 1 mld. Kč ročně.
Uvádíme článek o zaměnitelnosti statinů, který jsme převzali z https://www.tribune.cz/clanek/30877-jsou-skutecne-vsechny-statiny-rovnocenne v celém jeho znění kromě obrázků, které se nepodařilo zkopírovat.
Převzato:
Medical Tribune 17/2013
09.09.2013 09:57
Zdroj: Medical Tribune
Autor: Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., Farmakologický ústav 3. LF UK Praha
Úvodem se pokusím odpovědět na otázku, zda je účinnost všech statinů srovnatelná. Mechanismus účinku statinů je shodný – kompetitivní blokáda HMG‑CoA reduktázy, rate‑limiting kroku syntézy sterolového jádra cholesterolu. Dalo by se říci, že podáním farmakoekvivalentní dávky dojdeme ke stejnému účinku. Bohužel tento předpoklad platí jen částečně. U krátkodobě působícího simvastatinu (t1/2 je kolem 2 hodin) dochází v rámci dávkového intervalu k významnému poklesu hladiny a k obnově aktivity HMG‑CoA reduktázy, syntéza sterolového jádra se tak opět rozběhne a cholesterol je částečně doplněn. U atorvastatinu a rosuvastatinu (t1/2 je kolem 20 hodin) takováto situace nenastává ani při vynechání dávky, díky tomu se dá tvrdit, že tyto statiny jsou při potřebě výraznějšího snížení hladiny aterogenních lipidů významně potentnější (graf 1). Základní dávka 5 mg rosuvastatinu je stran poklesu LDL cholesterolu stejně účinná jako maximální dávka simvastatinu, efekt na vzestup hladiny HDL cholesterolu je u simvastatinu ve srovnání s rosuvastatinem poloviční (Am J Cardiol. 2003;92(2):152–160). Shrneme‑li, pak u nemocných s mírnou dyslipidémií, kde potřebujeme snížit hladinu LDL cholesterolu řádově o třetinu, je simvastatin stran účinnosti rovnocenný. Všude tam, kde potřebujeme redukci vyšší, je simvastatin účinný nedostatečně, proto asi u poloviny nemocných s dyslipidémií bude nutno přikročit ke statinu jinému. Bohužel nemáme žádnou prognostickou studii srovnávající jednotlivé statiny při jejich optimálním dávkování. Nicméně ctíme‑li hypotézu, že efekt statinu je dán kombinací účinku na LDL a HDL cholesterol, pak simvastatin je při potřebě vyšší redukce LDL cholesterolu méně účinný.
Srovnávat výskyt nežádoucích účinků má význam
Položme si druhou otázku: Jsou statiny stejně bezpečné, nejsou rozdíly v toleranci? Statiny jsou nepochybně jednou z nejlépe tolerovaných a nejbezpečnějších lékových skupin. Nicméně vzhledem k tomu, že je jimi léčena asi desetina populace, má výskyt nežádoucích účinků velký význam, byť zpravidla pouze snižují kvalitu života. Nesnášenlivost totiž vede ke snížení spolupráce pacienta, k redukci dávky či k ukončení léčby statinem. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinek – myalgie – není sám o sobě nebezpečný, nicméně vysazení léčby může nemocného připravit o benefit spojený s léčbou dyslipidémie a ohrožuje jej zvýšením kardiovaskulárního rizika. Výskyt myalgií se pohybuje u nemocného neléčeného jiným lékem mezi 1–3 % ročně, myopatie (provázené uvolněním kreatinkinázy) jsou vzácné (0,01 % ročně). Fatální rabdomyolýzy se objevují téměř výhradně při lékových interakcích, jejich frekvence nepřesahuje jeden případ na milion léčených ročně. Podle statistik regulačních orgánů (zejména FDA) frekvence výskytu myalgií, myopatií a myolýzy několikanásobně stoupá při současném podávání jiných léků. Důvodem je zvýšení expozice statinu na podkladě lékových interakcí s inhibitory metabolických a transportních systémů.
Lipofilní statiny simvastatin či atorvastatin jsou substráty eliminační pumpy glykoproteinu P (P‑gp) a oxidázy CYP3A4/ 5. Tato dvojice tvoří funkční celek, který umožňuje eliminaci z buňky (z enterocytu do střeva, z hepatocytu do biliárního systému či z tubulární buňky nefronu do moče). Proto i exprese obou systémů je regulována stejným mechanismem – pregnanovým receptorem. Aktivace i inhibice bývá navozena stejnými molekulami – léky či složkami potravy. Simvastatin má vysokou afinitu k transportnímu a metabolickému systému, výsledná dostupnost je pod 5 %, zvýšení absorpce např. na 50 % je již klinicky významné; u atorvastatinu s nižší afinitou je dostupnost kolem 15–20 %, zvýšení na 50 % pak je na hranici významnosti. V praxi se běžně setkáváme se současným podáváním statinů s verapamilem či s antiarytmiky (amiodaronem či propafenonem), tedy se středně silnými inhibitory obou systémů. Expozice tak u simvastatinu stoupá asi trojnásobně a při aplikaci silného inhibitoru (např. klaritromycinu či azolových antimykotik) více než desetinásobně. U atorvastatinu je vzestup menší, u středně silných inhibitorů jen dvojnásobný, u silných trojnásobný. Obdobně se snižuje koncentrace simvastatinu při současném podání induktorů obou systémů. Rosuvastatin není významným substrátem eliminačního systému a interakce na této úrovni se neobjevují.
Druhým klíčovým momentem je transport statinů (lipofilních i hydrofilních) do hepatocytu, tedy do místa inhibice HMG‑CoA reduktázy. Transmembranózní přenos je výrazně facilitován transportní pumpou OATP1B1 (organic aniont transporting polypeptid 1B1). Na krevním pólu hepatocytu tento protein umožní vstup statinu do hepatocytu, na biliárním pólu pak další pumpy – zejména P‑gp – umožní eliminaci do žluče. Nedostatečný transport do jaterní buňky vede k nižší koncentraci statinu na jaterních ribozomech a ke snížené inhibici MMG‑CoA reduktázy. Hladina statinu v plazmě je při zpomalené eliminaci biliárním systémem zvýšena, narůstá i frekvence nežádoucích účinků. Závislost vstupu jednotlivých statinů do hepatocytu na aktivitě OATP1B1 je různá, nejvíce je stimulován vstup simvastatinu, nejméně fluvastatinu a rosuvastatinu (simvastatin > pitavastatin > atorvastatin > pravastatin > rosuvastatin > fluvastatin).
Řada léků často podávaných současně se statiny (fibráty, dipyridamol, sartany – zejm. telmisartan a kandesartan, či nesteroidní antirevmatika) významně inhibují aktivitu této pumpy a zvyšují plazmatickou koncentraci statinů – nejvíce simvastatinu o 200–300 %, nejméně fluvastatinu a rosuvastatinu o 20–70 % (Pharmacol Rev. 2011;63(1):157–181, Clin Pharmacol Ther. 2012;92(1):112–117). Vedle interakcí je aktivita pumpy OATP1B1 ovlivněna farmakogenetickými vlivy. U 10–20 % naší populace je pumpa málo aktivní – loss‑ ‑of‑function, u 2 % zcela inaktivní (homozygotní forma). Nízká aktivita influxní pumpy OATP1B1 je klinicky významná, díky sníženému vstupu do hepatocytu jsou sníženy jak hypolipidemický účinek, tak eliminace do žluče. Zvýšení expozice je nejvíce vyjádřeno u simvastatinu (graf 2). Při analýze vlivu aktivity influxní pumpy na léčbu simavastatinem se výskyt myalgií a myopatií zvýšil při nízké aktivitě pětinásobně, při nulové aktivitě téměř třicetinásobně. Dopad snížené aktivity OATP1B1 byl u ostatních statinů významně nižší (J Am Coll Cardiol. 2009;54(17):1609–1616).
Můžeme konstatovat, že po stránce rizika lékových interakcí i vlivu farmakogenetiky jsou mezi jednotlivými molekulami statinů rozdíly. Klinický význam má zvýšení hladiny simvastatinu při inhibici eliminačního systému (P‑gp a CYP3A4/ 5) a při variantě genomu influxní pumpy OATP1B1 typu loss‑of‑function. U ostatních statinů, konkrétně rosuvastatinu, atorvastatinu a fluvastatinu, je riziko významně nižší. ¨
Je riziko lékových interakcí klinicky významné?
Další otázka se nabízí: Jsou tyto rozdíly klinicky významné a odrazily se v ovlivnění tolerance? Studie PRIMO je z metodického hlediska porovnání nejvhodnější, neboť monitorovala výskyt myalgií/myopatií v reálné praxi (Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403–414). Z osmi tisíc probandů léčených statiny (simvastatinem, atorvastatinem, pravastatinem a fluvastatinem) se myalgie/myopatie objevily u 10 %. Při léčbě simvastatinem (v dávce 40–80 mg denně) se objevují v 18,2 %, v porovnání s fluvastatinem (v dávce 80 mg denně) byly téměř čtyřikrát častější (graf 3).
Na základě významné závislosti účinnosti a bezpečnosti simvastatinu na farmakogenetické výbavě a zvýšeného výskytu myopatií při léčbě vyššími dávkami simvastatinu bylo vydáno prohlášení FDA. Tento úřad varuje před užíváním vyšších dávek (80 mg) simvastatinu u všech nemocných s výjimkou těch, kteří již dlouhodobě tuto dávku dobře tolerovali před zveřejněním „black boxu“. Dávku 40 mg FDA nedoporučuje při současném podávání středně silných (či slabých) inhibitorů P‑gp/CYP3A4/5 či OATP1B1 (jmenovitě amiodaronu či amlodipinu) a ani dávku 20 mg nepokládá za vhodnou při léčbě silnými a středními inhibitory (opět jmenovitě např. při podávání verapamilu či diltiazemu). Obecně doporučuje preferovat volbu alternativního statinu.
Shrneme‑li, pak rozdíly v toleranci statinů (zejména na výskyt myalgií/myopatií) při užití nižších dávek nemají zásadní klinický význam. Je však doloženo, že při podávání vyšších dávek statinů je simvastatin zatížen nejvýraznějším výskytem myalgií a myopatií. U atorvastatinu a rosuvastatinu, ač patří k nejúčinnějším statinům, není léčba spojena s vyšším výskytem myalgií/myopatií či jiných nežádoucích účinků. Z pohledu bezpečnosti i z pohledu nedostatečného účinku simvastatinu při potřebě výraznějšího snížení aterogenních lipidů je nutno vnímat zařazení simvastatinu na pozitivní list VZP jako jednoznačný krok zpět. Nezbývá než doufat, že brzo přibude další, účinnější a bezpečnější statin.